(NB: modificato il 22 gennaio 2009: inserimento "Markers solubili di immunoattivazione")

La rivista “AIDS REVIEWS”, nell’ultimo numero del 2008 pubblica in questo editoriale

considerazioni che considera “bollenti”:

AIDS Reviews. 2008 Oct-Dec;10(4):254

Nuovi approfondimenti dei meccanismi che guidano la immunoattivazione nell’HIV

Benito JM. (Infectious Diseases Department. Hospital Carlos III. Madrid, Spain).

L’immunoattivazione generalizzata è uno dei principali fattori patogenetici coinvolti nell' esaurimento dei CD4 + e nella progressione verso l'AIDS nei sieropositivi (per l’HIV). E 'ormai chiaro che il livello di attivazione del sistema immunitario, misurata come attivazione delle cellule T, è correlato con il tasso di deplezione dei CD4 e con la progressione di malattia, e che il valore prognostico della immunoattivazione è indipendente dalla replicazione virale. Infatti, l'attivazione immunitaria rappresenta il collegamento tra la replicazione dell'HIV la replica e l’esaurimento dei CD4. Sulla base di questa ipotesi, sorge una domanda importante: se l’attivazione immunitaria è necessaria per l'esaurimento dei CD4, possiamo noi osservare un esaurimento delle cellule T, in assenza di attivazione del sistema immunitario, anche a fronte ad una replicazione virale attiva? Fortunatamente, abbiamo un modello in vivo che ci permette di rispondere a questa questione e la risposta è "no". Ospiti naturale del SIV, come il mangabeys e la scimmie verde africana, non sviluppano una deplezione dei CD4 anche se sono infetti e sostengono alti livelli di viremia SIV. […]

 Questa osservazione ha importanti implicazioni cliniche, compresa la potenziale utilità di interventi immunomodulatori che potrebbero migliorare la patologica attivazione immunitaria. Questo è il caso per usare antagonisti TLR in modo di arrestare la produzione di IFN alpha in risposta al TLR-virale. In alternativa, l'inibizione della produzione cronica dell’IFN alpha potrebbe essere realizzato utilizzando anticorpi in grado di neutralizzare l’IFN alpha. Sulla base di questa ipotesi, l'esecuzione di prove in primati utilizzando approcci immunomodulatori sono giustificate.

Anche un'altra pubblicazione, presentata nientemeno che da Anthony Fauci, direttore dei NIH, riprende questo argomento nell’ultimo numero del 2008 di PNAS (PNAS _ December 16, 2008 _ vol. 105 _ no. 50 _ 19851–19856).

“L’attivazione immunitaria associate all’infezione da HIV avviene con due distinti meccanismi che colpiscono in maniera differenziale le cellule T4 e T8”.

Marta Catalfamo et al.

Comunicato da Anthony S. Fauci, National Institutes of Health, Bethesda, MD, October 27, 2008 (received for review July 7, 2008) 

"L'infezione da HIV è caratterizzata da una forte attivazione immunitaria che svolge un ruolo importante nella riduzione di CD4 e disfunzioni immunitarie di pazienti con AIDS. Il meccanismo alla base di questa attivazione sono ancora poco conosciute. Nel corso di studio, abbiamo testato il ipotesi che questo è il risultato netto del prodotto di due distinti percorsi: la risposta infiammatoria alle infezioni da HIV e la risposta omeostatica alla deplezione delle cellule CD4".

***************************************************

Posso affermare di aver scritto qualcosa di simile nel 2005:

“Lo stato di immuno attivazione cronica è caratteristica in soggetti sieropositivi che vanno incontro ad un rischio di deterioramento delle loro condizioni (44).L’immunoattivazione cronica anche quando è associata a controllo della viremia porta a progressione clinica (45),Gli indicatori dello stress ossidativo giocano un ruolo importante. Passi ha osservato che lo stress ossidativo su vari parametri era progressivamente più marcato tanto più era marcata la immunodeficienza (46)”

… e nel 2007:

(Tratto dalla relazione presentata al Convegno tenutosi a Firenze nel maggio 2007 su:

“AIDS oltre la verità ufficiale”)

Scarsa correlazione tra viremia, malattia e immunità (parte per lettori più esperti)

[…]

Se la viremia è un marker molto discutibile (Thomas R. Fleming, PhD, and David L. DeMets, PhD Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Ann Int Med 1995;125:605-13), una correlazione migliore è invece quella tra immunoattivazione e stato immunitario:

Stesse osservazioni sono state fatte nell’uomo (buon marker la immunoattivazione, pessimo marker il “Viral Load”):

 a) Ana E. Sousa et al.  CD4 T Cell Depletion Is Linked Directly to Immune Activation in the Pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but Only Indirectly to the Viral Load1 The Journal of Immunology, 2002, 169: 3400–3406.

 b) Steven G. Deeks, et al. Immune activation set point during early HIV infection predicts subsequent CD4_T-cell changes independent of viral load   (Blood. 2004;104:942-947)

c) John Spritzler et al. Can Immune Markers Predict Subsequent Discordance between Immunologic and Virologic Responses to Antiretroviral Therapy? Adult AIDS Clinical Trials Group  Clinical Infectious Diseases 2003; 37:551–8

 d) Hazenberg MD, Otto SA, van Benthem BH, Roos MT, Coutinho RA, Lange JM, Hamann D, Prins M, Miedema F. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progression to AIDS. AIDS. 2003 Sep 5;17(13):1881-8.

Un ridotto grado di immunoattivazione viene rilevata a quelli che –pur esposti al virus- “resistono all’infezione”:

a) Trivedi HN, Plummer FA, Anzala AO, Njagi E, Bwayo JJ, Ngugi EN, Embree JE, Hayglass KT: Resistance to HIV-1 infection among African sex workers is associated with global hyporesponsiveness in interleukin 4 production. Faseb J 2001, 15:1795-1797.

b) Bégaud E, Barré-Sinoussi F, et al. Reduced CD4 T cell activation and in vitro susceptibility to HIV-1 infection in exposed uninfected Central Africans Retrovirology 2006, 3:35

         Ulteriore bibliografia (in inglese): 

 J Immunol. 2002 Sep 15;169(6):3400-6. 

 CD4 T cell depletion is linked directly to immune activation in the pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but only indirectly to the viral load.

 Sousa AE, Carneiro J, Meier-Schellersheim M, Grossman Z, Victorino RM.

 Clinical Immunology Unit/Institute of Molecular Medicine, Faculty of Medicine of Lisbon,

Lisbon, Portugal. anaesousa@netcabo.pt

The causal relationships among CD4 cell depletion, HIV replication, and immune activation are not well understood. HIV-2 infection, "nature's experiment" with inherently attenuated HIV disease, provides additional insights into this issue. We report the finding that in HIV-2 and HIV-1 patients with a comparable degree of CD4 depletion the imbalance in the relative sizes of the naive and memory T cell populations and the up-regulation of CD4 and CD8 cell activation markers (HLA-DR, CD38, CD69, Fas molecules) are similar, even though the viral load in the plasma of HIV-2-infected patients is two orders of magnitude lower than in HIV-1 patients and HIV-2 patients are known to have slower rates of CD4 T cell decline and a better clinical prognosis. Moreover, we found a similar increase in the frequency of cycling CD4 T cells (Ki67+), which was in strong correlation with the expression of activation markers. Finally, the level of T cell anergy, as assessed by the proliferative responses to CD3 stimulation and to a panel of microbial Ags, proved to be comparable in HIV-1 and HIV-2 patients with a similar degree of CD4 depletion despite large differences in viral load. Our data are consistent with a direct causal relationship between immune activation and CD4 cell depletion in HIV disease and an only indirect relation of these parameters to the virus replication rate. Invoking the concept of proximal immune activation and virus transmission, which links efficient transmission of virus to local cell activation and proliferation in response to Ags and inflammation, we propose an integrative interpretation of the data and suggest that strongly elevated immune activation induces CD4 cell depletion and not vice versa, with potential implications for the choice of treatment strategies (suggeriamo che un'attivazione fortemente elevata induce una deplezione dei CD4 e non viceversa, con potenziali implicazioni per la scelta delle strategie di trattamento).

Immunol Lett.  1996 Jun;51(1-2):75-81. 

Comparative analysis of apoptosis in HIV-infected humans and chimpanzees: relation with lymphocyte activation.

Gougeon ML, Lecoeur H, Heeney J, Boudet F.

Departement SIDA et Retrovirus, Institut Pasteur, Paris, France.

mlgougeo@pasteur.fr

Programmed-cell death (apoptosis) is a physiological cell death process which appears exacerbated in peripheral lymphocytes from HIV-infected persons. On the contrary, a barely detectable level of apoptosis is found in peripheral lymphocytes from HIV-infected chimpanzees, which support long-term productive infection without developing AIDS. In

the present study, we analyzed the relationship between apoptosis and the general state of immune activation in PBMC from HIV-infected humans and chimpanzees. In addition, apoptosis control in the CD8 subset by the bcl-2 proto-oncogene was compared in both human and chimpanzees. Taken together, the results indicate that the degree of apoptosis correlates with the state of activation of the immune system and this observation together with the finding that apoptosis concerns all lymphocyte subsets indicates that the low level of apoptosis in HIV-infected chimpanzees is related to the lack of immune activation in this nonpathogenic model.

Markers solubili di immunoattivazione

Parte 1 e parte 2

Nelle due review seguenti, viene esaminato il valore predittivo dei markers solubili di immunoattivazione. All’inizio sono state inserite alcune conclusioni estrapolate dal testo e tradotte. Ancora una volta il Viral Load, qui posto a confronto ed usato come principale parametro per valutare l’efficacia dei farmaci fino ad oggi, ne esce perdente.

*******

“I tre markers di attivazione del sistema immune qui considerati sono la ß2-microglobulina, la neopterina ed il TNF (Tumor necrosis factor)”.

“I ricercatori dello studio (L Ashton et al., "Predictors …," AIDS Research and Human Retroviruses 14, no. 2 (1998): 117–121.) conclusero che nei sieropositivi asintomatici a lungo termine (LTNP), la Beta-2 microglobulina ha una più forte capacità di predizione del declino dei CD4 rispetto il Viral Load”.

“I ricercatori dello studio (R Zangerle et al., "Serum HIV-1 RNA Levels …" International Archives of Allergy and Immunology 116 (1998): 228–239.) conclusero che i markers di immunoattivazione correlavano meglio sia con il declino dei CD4 che con la progressione di malattia rispetto al Viral Load”.

"Sebbene il valore prognostico di una singola, precoce misurazione sia limitata, misure seriali dei markers di immunoattivazione come la ß-2Microglobulina si sono dimostrate essere molto utili nel monitorare il corso della malattia negli individui HIV infetti. Paragonati al Viral Load, i markers solubili di immunoattivazione mostrano una migliore correlazione con il declino dei CD4 e progressione della malattia".

http://www.devicelink.com/ivdt/archive/99/01/009.html

Soluble markers of immune system activation

Part 1: The correlation between HIV-1 infection and

 ß2-microglobulin

IVD Technology Magazine 1999

Keeping up with the rapid progress of clinical research is essential for manufacturers seeking to create therapy-guiding AIDS assays.

David A. George

Predicting the clinical progression of disease in individuals infected with the human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) is often difficult with the routinely used markers of disease progression.¹  

(continua: per leggere tutti e due gli articoli in inglese)