Viene pubblicato sul numero del 30 aprile 2009 (e visibile in anteprima in formato elettronico)([i]) un lavoro che vuole essere la risposta allo studio “Dieci anni di terapia antiretrovirale” (Lancet 2006;368:427-8), già commentato su questo sito. Gli anni di riferimento sono praticamente gli stessi. Ora si vuole “determinare se l’inizio della terapia antiretrovirale a stadi più precoci dell’infezione sia associata ad una miglior sopravvivenza rispetto la terapia differita”.

“Effetto sulla sopravvivenza della terapia antiretrovirale precoce per l’HIV rispetto a quella differita”

A differenza della precedente review (Lancet 2006), questa arriverebbe a conclusioni ben diverse, dimostrerebbe cioé che la mortalità diminuisce quanto prima viene iniziata la terapia. Una sorta di oscillazione di ritorno del “pendolo” che molti esperti si aspettavano (nel 1995 si sosteneva: “hit early, hit hard”, negli ultimi anni le indicazioni all’inizio terapia si erano ristrette a pazienti con valori più bassi di CD4).

I risultati sarebbero inequivocabili: nei pazienti esaminati e che assumevano più tardi l’HAART vi era – asseritamente - un rischio di mortalità (per ogni causa) maggiore del 69% nel primo gruppo e del 94% nel secondo. Il numero dei pazienti osservati è di 17.517. La “forza” dello studio sembra quindi ragguardevole.

Di seguito i dettagli:

  1) Gruppo di 8362 pazienti con CD4 tra 351 e 500/mL.

      Di questi:

2) Gruppo di 9155 pazienti con CD4 oltre 500/mL

       Di questi:

Risultati:

Primo gruppo: rischio mortalità superiore del 69% se terapia differita

Secondo gruppo: rischio mortalità superiore del 95% se terapia differita

LE CONCLUSIONI SONO COSI’ ESPRESSE:

 “L’inizio precoce della terapia antiretrovirale prima che la conta dei CD4 cadesse sotto le due soglie specificate (350 e 500), ha migliorato la sopravvivenza in modo significativo, paragonata a quella relativa alla terapia differita”.

(Seguono i miei commenti che saranno rivisti e corretti prossimamente, si tratta di un esame preliminare, buono come stimolo alla discussione:)

“Early versus deferred” ovvero

i miracoli dei "metodi statistici avanzati"

Vi sono diverse critiche da opporre a questo studio:

1) Scrivono: "In un disegno dello studio simile a quello di un trial randomizzato [...]".

Ci sono due possibilità per uno studio: o essere randomizzato o non esserlo, tertium non datur. Questo non lo è né "in chiaro", né "in cieco" né tantomeno "in doppio cieco". Gli assomiglia solamente.

Il problema è che viene utilizzato un metodo statistico di elaborazione (ITT- Intention to treat approach - “intenzione del trattamento”) riservato solo ai trial randomizzati. Non dovevano servirsene qui allora.

In questo studio osservazionale di coorte (non un trial dunque) non vi è controllo dell’assunzione della terapia. Infatti così affermano: “dopo l’inizio della terapia, questi pazienti vennero inclusi […] in un approccio dell’intenzione del trattamento che ha ignorato i successivi cambi di terapia”.

Chi avesse iniziato la terapia precoce il giorno uno ed il giorno due avesse buttato via i farmaci per non riprenderli fino alla fine, sarebbe comunque considerato sempre parte del gruppo iniziale senza per questo uscire dal protocollo (e considerato come se avesse preso le pillole per 5 anni di seguito). Ne riparleremo.

2) La presentazione dei risultati è effettuata con una modalità scorretta, ovvero presentando i risultati sotto forma di rischio relativo e non sotto forma di rischio assoluto. Per esempio, se il rischio di prendersi la malattia X è del 2 per mille e la medicina Y è capace di ridurlo all'uno per mille, avremo una riduzione del rischio di malattia del 50% in termini relativi, il che fa decisamente più impressione dell'effettivo, misero, uno per mille che è la reale misura, espressa in termini assoluti, dello stesso fenomeno.

3) I risultati non confortano le conclusioni: la mortalità risulta circa doppia in chi inizia prima la terapia (invece che circa la metà come scritto nell'abstract).

 Gruppo con CD4

da-351 –a – 500

(Mortalità riscontrata nel periodo di osservazione)

Gruppo con CD4 oltre 500

(Mortalità riscontrata nel periodo di osservazione)

 Certamente i numeri e le percentuali da me riportati non tengono conto di tutte le variabili che conoscono solo gli estensori dello studio. Però alla fine i numeri assoluti sono questi sopra.

 Nei calcoli e nei raffronti, sembra che gli Autori abbiano pensato bene a non includere chi, nei gruppi di terapia differita, non aveva avuto un abbassamento dei CD4. Si tratta di un bel numero: 2829 nel gruppo 351-500 e 3054 nel gruppo oltre 500. Questi avevano continuato a star bene, quindi evidentemente ... meglio escluderli!

 4) Per la “terapia precoce”, gli Autori forniscono i due tassi grezzi di mortalità: 1,6 ed 1,3 anni-persona, non li forniscono tuttavia per quelli destinati alla “terapia differita”.

Scrivono in stile pannelliano esattamente così: “il tasso di mortalità grezzo non poté essere calcolato per il gruppo con terapia differita a causa della censura dei dati per rispondere alla violazione di “fuori protocollo”.

Allora uno potrebbe domandarsi: come sono stati in grado di raffrontare i due tassi di mortalità se uno dei due non è possibile calcolarlo per eccessive violazioni di protocollo? Lo stesso ragionamento si applica ad entrambi i gruppi.

 5) I “dati sulle cause della mortalità vennero ottenuti solo per il 16% dei pazienti deceduti”.

E gli altri 84%? Non è dato sapere.

 6) “La maggioranza” (il 51%? o il 70%? o il 98%?) dei decessi derivavano da condizioni non-definenti-l’AIDS. Sarebbe stato interessante capire quanto tali malattie avevano colpito chi era in terapia (precoce o differita) e quanti – nella terapia differita – non l’avevano ancora cominciata. Questi dati non sono riportati anche se, per definizione loro, si partiva da soggetti asintomatici con CD4 sopra i 350 ed i 500/mL e la prevalenza delle cause erano non-AIDS.

Non è riportato - informazione doverosa a mio avviso! - quanti di loro avevano contratto malattie che caratterizzano l’AIDS ed in quale sottogruppo.

 7) Una percentuale (22%) di un numero imprecisato di pazienti (*) ha iniziato la terapia fuori protocollo nonostante fossero destinati a non iniziarla poiché inclusi nel gruppo “differita” e nonostante non avessero per l’appunto accusato un abbassamento dei CD4 sotto la soglia prestabilita.

(*) 22% non si sa se è riferito a 2829 o 6278: non è infatti specificato il numero assoluto di riferimento - come sarebbe corretto - e gli Autori a cui ho chiesto lumi non hanno ancora avuto tempo di rispondermi su questo.

"Of these patients, 2084 (25%) initiated antiretroviral

therapy within 6 months after the first CD4+

count was within the range of interest, as compared

with the remaining 6278 patients (75%), who

deferred therapy until the CD4+ cell count fell

below the range (Table 1). Of the patients in the

deferred-therapy group, 2829 (45%) were not observed

with a CD4+ count of 350 cells or less per

millimeter; data from 22% of the patients were

censored because the patients initiated antiretroviral

therapy beyond the 6-month target window

after the first CD4+ count ranged from 351 to 500

cells per millimeter. The other 3449 patients (55%)

transitioned to a CD4+ count of 350 cells or less

per cubic millimeter; of these patients, 803 initiated

antiretroviral therapy within 6 months after

the first CD4+ count of 350 cells or less per cubic

millimeter."

8) Quanti sono i “fuori protocollo”?

Ben 6756 (o 7369) dei pazienti arruolati su 17517 è finito "fuori". Dunque, oltre il 38% (oppure oltre il 42%) dei pazienti entrati inizialmente ne sono poi usciti per violazione delle regole: un vero primato.

Nell’ambito del primo gruppo, il 22% del sottogruppo “differita senza calo dei CD4” (22% di 2829 o di 6278) e 2646 nel sottogruppo “differita con abbassamento dei CD4” vengono considerati "fuori".

In totale 778 (o 1381) più 2646.

Nell’ambito del secondo gruppo, 3342 nel sottogruppo “differita con abbassamento dei CD4" sono "fuori".

   N° pazienti “finiti fuori protocollo”

   Totale: 6756 (oppure 7369) su 17517

 9) Quanti sono i persi al follow-up? Nessuno. O meglio: sono inclusi nella definizione “follow-up chiuso a un anno dalla data dell’ultima misurazione dei CD4”. Quanti sono questi ultimi? Non si sa, non è specificato.

CONCLUSIONI: in definitiva, lo studio vorrebbe dimostrare - e dimostrando esattamente l'opposto - che la terapia per l’HIV serve a diminuire la mortalità non dovuta all’HIV (!) nei soggetti sieropositivi asintomatici.

Come è stato possibile allora ricavare i risultati riportati nell'abstract? Quelli sono stati ottenuti grazie all'"uso di metodi statistici avanzati" che proponiamo di chiamare “statistica creativa”. Manovrati con un'abilità da prestigiatori.

Ffranchi – 20090418

Avvertenza: considerare per ora questa elaborazione come uno stimolo per la discussione e non scevra da errori (anche se spero ce ne ci siano pochi).

Ho chiesto delle verifiche a più esperti.

Qui inserisco i commenti di un esperto che me li ha comunicati in modo informale e preferisce mantenere l'anonimato in questa occasione. Invito a leggerli. Io ribatterò in seguito.